La construction du stade commença en 1925 dans le quartier milanais de San Siro qui donna son nom à l'enceinte sportive. L'idée de construire un stade dans la même zone que l'hippodrome de San Siro appartenait au président du Milan AC de l'époque, Piero Pirelli. Il fut alors décidé l'édification d'un stade ne servant qu'à l'organisation de matchs de football (sans piste d'athlétisme). L'inauguration eut lieu le 26 septembre 1926 : 35000 spectateurs assistèrent à la victoire de l'Inter 6 buts à 3 face à son rival du Milan AC. Dans un premier temps, ce second club était l'unique propriétaire de l'enceinte et y joua ses matchs à domicile. En 1935, la ville de Milan acheta le stade et engagea une processus de rénovation et d'agrandissement du stade qui adopta une architecture futuriste grâce aux rampes d'accès collées à la façade. L'Inter de Milan ne commença à jouer ses matchs à domicile au Stadio San Siro qu'à partir de 1947.
Une large mise aux normes et une modernisation intervint à l'occasion de l'organisation, par l'Italie, de la Coupe du monde de football 1990. Désormais, toutes les places étaient des places assises au sein de gradins plus volumineux grâce à l'édification des 11 tours entourant l'extérieur de l'enceinte en béton. La modification la plus impressionnante fut la couverture du stade par un toit soutenu par quatre énormes poutres rouges au dessus des gradins.
San Siro fut l'un des huit stades retenus pour accueillir les matchs de la Coupe du monde de football 1934. L'enceinte accueilli trois matchs (un huitième de finale, un quart de finale et une demi-finale).
Le Stade Giuseppe Meazza fut l'un des douze stades choisis pour accueillir les matchs de la Coupe du monde de football 1990. Le stade a accueilli un total de six matchs (avec à chaque fois une affluence supérieure à 70000 spectateurs) dont le match inaugural (Argentine-Cameroun), un huitième de finale et un quart de finale. L'Équipe d'Allemagne de l'Ouest, futur vainqueur de la compétition, y a notamment joué ses trois matchs de poule ainsi que son 1/8e de finale et son 1/4 de finale.
Le Stade Guiseppe Meazza a accueilli à deux reprises une finale de la Ligue des Champions de l'UEFA et a organisé à quatre reprises la finale de la Coupe UEFA. Plus récemment et moins glorieux, le match retour du quart de finale de Ligue des Champions 2004-2005 opposant les deux clubs milanais fut interrompu après que le gardien du Milan AC Dida fut blessé par un jet de projectile. Les rossoneri remportèrent le match sur tapis vert.
Le match Italie-France comptant pour les éliminatoires de l'Euro 2008 (8 septembre 2007) sera disputé à Milan au Stade Giuseppe-Meazza.
1939 : Les angles furent comblés par des tribunes pour porter la capacité du stade à 55000 places minimum.
1956 : Achèvement de deux tribunes qui portèrent la capacité officielle à 150000 places mais qui l'était en réalité de 125000 spectateurs. Le 25 avril 1956, 125000 personnes assistèrent à la victoire de l'Équipe d'Italie de football face au Brésil 3 buts à 0. La capacité fut réduite à 90000 spectateurs après le drame du Heysel en 1985.
1987 : En préparatif de la Coupe du monde de football 1990, le gouvernement italien accorda une aide de 30 millions de dollars pour sa modernisation ; rénovation qui coûta finalement le double du prix fixé à l'origine. Le projet Project 1990 de Ragazzi e Hoffner e Salvi fut retenu : édification de onze tours bétonnées, quatre à chaque coin, qui suportent les poutres permettant l'installation d'un toit.
1990 : Troisième étage achevé, places assises pour la totalité des places et une capacité de 88500 places.
2002 : Passage à 200 loges de presse.
2003 : Rénovations qui abaissèrent à 85700 places la capacité de l'enceinte.
